Bruton Hastalýðý

X‘E BAÐLI AGAMMAGLOBULÝNEMÝ (BRUTON HASTALIÐI)

Kemik iliðinde öncül B lenfositlerinin farklýlaþmasýný durduran genetik kusurlar, periferik kanda B lenfositlerinin yokluðu ile seyreden primer immün yetmezlik hastalýklarýna neden olur (1-7). Bu hastalarýn %85‘inde neden, Bruton tirozin kinaz (Btk) genindeki mutasyondur ve erkek çocuklarda görülen Bruton Hastalýðý‘na (X-linked agammaglobulinemia: XLA) yol açmaktadýr (8-10). Geri kalan olgularda ise IGHM (3), L14.1 (4), CD79A (5) ve BLNK (6) genlerinde mutasyonlar bildirilmiþtir. Hem kýz ve hem de erkek olgularda çok nadir olarak görülen bu durum ise, otozomal çekinik agammaglobulinemi olarak tanýmlanmaktadýr .

Bruton Hastalýðý, Amerikalý doktor Ogden C. Bruton tarafýndan 1952 yýlýnda tanýmlanmýþ ve altta yatan nedeni gösterilmiþ ilk primer immün yetmezliktir (12). Anormal gen X kromozomu (Xq22.1) üzerinde bulunur ve kodladýðý enzim olan Bruton tirozin kinaz (Btk) aktivitesi düþük veya yoktur. Bu enzim B lenfositlerinin kemik iliðindeki tüm geliþim ve farklýlaþma evrelerinde rol oynamaktadýr. Btk gen mutasyonlarý kemik iliðinde B lenfositlerinin geliþiminde duraklama ile sonlanýr ve periferik kana olgun B lenfositler çýkamaz. Btk gen mutasyonlarýnýn %30‘u sporadik olarak görülür .

XLA kural olarak erkek çocuklarda görülür. Ýnsidansý yüz binde birdir. Bu hastalarda enfeksiyonlar, anneden geçen IgG yapýsýndaki antikorlarýn ortadan kalktýðý dönemde, yani hayatýn altýncý ayýndan sonra baþlamaktadýr. Hastalarýn % 20 kadarýnda ise bulgular 3-5 yaþýndan sonra ortaya çýkar. Seyrek olarak enfeksiyonlarýn dikkat çekici hale gelmesi eriþkin yaþa kayabilir ve yanlýþlýkla yaygýn görülen immün yetmezlik tanýsý konulabilir

Hastayý hekime getiren en sýk neden tekrarlayan enfeksiyonlardýr. Enfeksiyonlar genellikle üst ve alt solunum yollarý ile gastrointestinal sistemi etkiler. Pnömokok, h.influenza, s.aureus ve pseudomonas türleri ile sepsis, menenjit ve septik artrit türü enfeksiyonlar görülür. Salmonella ve Campylobacter enfeksiyona neden olan diðer bakteryel ajanlardýr. Giardia lamblia enfeksiyonu kronikleþme eðilimi gösterir. Echo virus, coxcakie virus ve polio virus gibi enteroviruslar santral sinir sistemi enfeksiyonlarýna neden olabilir. Canlý polio aþýsý (sabin) poliomyelite yol açabilir. Bu viruslarla kronik ensefalomyelit meydana gelebilir ve mortalitesi yüksektir

Hastalarýn tonsil, adenoid ve lenf bezleri hipoplazik bulunur veya geliþmez. Bu durumun nedeni, lenfoid organlarda folliküler merkezlerin oluþumunu saðlayan B lenfositlerinin, bu hastalarda bulunmayýþýdýr. Diðer fizik muayene bulgularý enfeksiyonlara göre deðiþir. Kronik otit, sinüzit, mastoidit bulgularý ile tekrarlayan akciðer enfeksiyonlarýna baðlý bronþiektazi en sýk görülen kronik problemlerdir. Bunlara büyüme geriliði ve çomak parmak da eþlik eder (12-16). Hastalarýn izleminde kornea, konjunktiva, retina ve irisi ilgilendiren göz patolojilerini de saptamak mümkündür (17). Nadir bir durum ise büyüme hormonu eksikliði ile birlikte agammaglobulineminin birlikte görülmesidir. Bu hastalarýn bir kýsmýnda Btk mutasyonu ile birlikte Xq26 da yer alan ELF4 gen bozukluðu da saptanýr

XLA‘lý hastalarýn serum immünglobulin düzeyleri belirgin düþüktür. Genel olarak IgG 100 mg/dl nin altýndadýr. Nadiren bazý hastalarda 100-300 mg/dl düzeyinde olabilir. Serumda IgA, IgM ve IgE nin düzeyleri ise ölçülemeyecek kadar düþüktür. Anti-A ve anti-B antikorlarýnýn (izohemagglütinin) titreleri çok düþük düzeyde bulunur. Yapýlmýþ olan aþýlara antikor yanýtýnýn oluþmadýðý (difteri, tetanoz, boðmaca, h.influenza gibi) saptanýr. Periferik kanda B lenfosit oraný % 2‘nin altýndadýr. Maternal IgG nin bulunduðu yenidoðan döneminde B lenfositlerin periferik kanda bulunmayýþý ile taný konabilir. T lenfosit sayý ve iþlevleri normal bulunur. T lenfosit fonksiyonunu deðerlendirdiðimiz geç aþýrý duyarlýk deri testi (tüberkülin) sonuçlarý da normaldir. Hastalarýn %10-25 kadarýnda nötropeni saptanýr. Nötropeni akut enfeksiyon durumlarýnda % 90 ve sepsis sýrasýnda ise % 50 oranlarýnda saptanabilir. Genellikle antibiyotik tedavisi ile düzelme eðilimi gösterir ve nedeni bilinmemektedir.

Bruton Hastalýðý tanýsý için ESID (European Society for Immunodeficiencies) kriterleri yayýnlanmýþtýr . Buna göre:

1.Kesin Taný Kriterleri: Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranýnýn %2 nin altýnda olmasý, Btk gen mutasyonunun gösterilmesi, nötrofil veya monositlerde Btk mRNA nýn yokluðu, monosit ve trombositlerde Btk protein yokluðu .

2.Olanaklý Taný Kriterleri (possible diagnosis): Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranýnýn %2 nin altýnda olmasý, ilk 5 yaþta baþlayan bakteryel enfeksiyonlar, serum IgG, IgA ve IgM düzeylerinin, yaþa göre normal deðerlerin 2 standart sapmasýnýn altýnda olmasý, izohemagglütinin yokluðu, aþýya bozuk antikor yanýtý ve hipogammaglobulinemi yapan diðer nedenlerin dýþlanmasý .

3.Olasý Taný Kriterleri (probable diagnosis): Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranýnýn %2 nin altýnda olmasý, diðer hipogammaglobulinemi nedenlerinin olmamasý, ilk 5 yaþta baþlayan bakteryel enfeksiyonlar, serum IgG, IgA ve IgM düzeylerinin, yaþa göre normal deðerlerin 2 standart sapmasýnýn altýnda olmasý, izohemagglütinin yokluðu .

Tedavinin temelini sentez edilemeyen immünglobulinleri hastaya dýþarýdan vermek oluþturur. Bunun için ülkemizde intravenöz yoldan uygulanan immünglobulin kullanýlmaktadýr. Ýmmünglobulin yerine koyma tedavisi ile XLA‘lý hastalarýn serum IgG düzeyi normal veya normale yakýn bir deðerde tutulmaya çalýþýlýr. Ancak XLA‘lý hastalarda optimum immünglobulin dozu tam belirlenebilmiþ deðildir. Yarýlanma ömrü 3 hafta olan IgG nin serum düzeyini 500 mg/dl nin üstünde tutmak için, genellikle 400 mg/kg/doz 3 haftada bir immünglobulin uygulamasý yapýlýr. Bununla birlikte serum IgG takibi ile tedavinin bireyselleþtirilmesi ve 200 mg/kg/doz 3 hafta bir uygulanmasý da mümkün olabilir. Böylece enfeksiyon sayýsý ve hastaneye yatýþ oraný belirgin olarak azalýr (12,14,16). Ancak bazý hastalarda serum IgG düzeyi 700 mg/dl nin üstünde tutularak bile kronik akciðer hastalýðýnýn ve kronik sinüzitin önlenemediði bildirilmiþtir (14). Tedavide önemli bir diðer yaklaþým enfeksiyonlarýn acilen tedavi edilmesidir. Kronik sinüzit ve kronik akciðer hastalýðý olan olgularda geniþ spektrumlu antibiyotik tedavisi, gerektiðinde topikal steroid, bronkodilatör, postural drenaj ve hatta cerrahi gibi tedavi seçenekleri de uygulanabilir (13,14,16). Aðýr enteroviral enfeksiyonlarda serum IgG düzeyini 1000 mg/dlnin üstünde tutacak þekilde yüksek doz intravenöz immünglobulin tedavisi uygulanýr (14). XLA‘lý hastalarda denenen kemik iliði nakil tedavileri baþarýsýz olmuþ ve periferik kanda B lenfosit geliþimi gerçekleþmemiþtir. Gen tedavisi de ümit vaat eden bir tedavi yaklaþýmý olarak görünmektedir.

Tüm hekimlerin bilmesi gereken önemli nokta, agammaglobulinemi saptanan hastalarda canlý aþýlarýn yapýlmamasý gerektiðidir. Çünkü canlý aþý sonrasý disseminasyon görülebilir. Oral polio aþýsý sonrasý paralitik polio geliþebilir. Unutmamasý gereken bir diðer nokta da, bu hastalarýn kardeþlerine ve aile bireylerine de canlý aþý yapýlmamasý gerektiðidir