Bruton Sendromu

Kemik iliğinde öncül B lenfositlerinin farklılaşmasını durduran genetik kusurlar, periferik kanda B lenfositlerinin yokluğu ile seyreden primer immün yetmezlik hastalıklarına neden olur (1-7). Bu hastaların %85‘inde neden, Bruton tirozin kinaz (Btk) genindeki mutasyondur ve erkek çocuklarda görülen Bruton Hastalığı‘na (X-linked agammaglobulinemia: XLA) yol açmaktadır (8-10). Geri kalan olgularda ise IGHM (3), L14.1 (4), CD79A (5) ve BLNK (6) genlerinde mutasyonlar bildirilmiştir. Hem kız ve hem de erkek olgularda çok nadir olarak görülen bu durum ise, otozomal çekinik agammaglobulinemi olarak tanımlanmaktadır (3-8,11).

Bruton Hastalığı, Amerikalı doktor Ogden C. Bruton tarafından 1952 yılında tanımlanmış ve altta yatan nedeni gösterilmiş ilk primer immün yetmezliktir (12). Anormal gen X kromozomu (Xq22.1) üzerinde bulunur ve kodladığı enzim olan Bruton tirozin kinaz (Btk) aktivitesi düşük veya yoktur. Bu enzim B lenfositlerinin kemik iliğindeki tüm gelişim ve farklılaşma evrelerinde rol oynamaktadır. Btk gen mutasyonları kemik iliğinde B lenfositlerinin gelişiminde duraklama ile sonlanır ve periferik kana olgun B lenfositler çıkamaz. Btk gen mutasyonlarının %30‘u sporadik olarak görülür (7,12-14).

XLA kural olarak erkek çocuklarda görülür. İnsidansı yüz binde birdir. Bu hastalarda enfeksiyonlar, anneden geçen IgG yapısındaki antikorların ortadan kalktığı dönemde, yani hayatın altıncı ayından sonra başlamaktadır. Hastaların % 20 kadarında ise bulgular 3-5 yaşından sonra ortaya çıkar. Seyrek olarak enfeksiyonların dikkat çekici hale gelmesi erişkin yaşa kayabilir ve yanlışlıkla yaygın görülen immün yetmezlik tanısı konulabilir. (7,12-16).

Hastayı hekime getiren en sık neden tekrarlayan enfeksiyonlardır. Enfeksiyonlar genellikle üst ve alt solunum yolları ile gastrointestinal sistemi etkiler. Pnömokok, h.influenza, s.aureus ve pseudomonas türleri ile sepsis, menenjit ve septik artrit türü enfeksiyonlar görülür. Salmonella ve Campylobacter enfeksiyona neden olan diğer bakteryel ajanlardır. Giardia lamblia enfeksiyonu kronikleşme eğilimi gösterir. Echo virus, coxcakie virus ve polio virus gibi enteroviruslar santral sinir sistemi enfeksiyonlarına neden olabilir. Canlı polio aşısı (sabin) poliomyelite yol açabilir. Bu viruslarla kronik ensefalomyelit meydana gelebilir ve mortalitesi yüksektir (12-16)

Hastaların tonsil, adenoid ve lenf bezleri hipoplazik bulunur veya gelişmez. Bu durumun nedeni, lenfoid organlarda folliküler merkezlerin oluşumunu sağlayan B lenfositlerinin, bu hastalarda bulunmayışıdır. Diğer fizik muayene bulguları enfeksiyonlara göre değişir. Kronik otit, sinüzit, mastoidit bulguları ile tekrarlayan akciğer enfeksiyonlarına bağlı bronşiektazi en sık görülen kronik problemlerdir. Bunlara büyüme geriliği ve çomak parmak da eşlik eder (12-16). Hastaların izleminde kornea, konjunktiva, retina ve irisi ilgilendiren göz patolojilerini de saptamak mümkündür (17). Nadir bir durum ise büyüme hormonu eksikliği ile birlikte agammaglobulineminin birlikte görülmesidir. Bu hastaların bir kısmında Btk mutasyonu ile birlikte Xq26 da yer alan ELF4 gen bozukluğu da saptanır (12).

XLA‘lı hastaların serum immünglobulin düzeyleri belirgin düşüktür. Genel olarak IgG 100 mg/dl nin altındadır. Nadiren bazı hastalarda 100-300 mg/dl düzeyinde olabilir. Serumda IgA, IgM ve IgE nin düzeyleri ise ölçülemeyecek kadar düşüktür. Anti-A ve anti-B antikorlarının (izohemagglütinin) titreleri çok düşük düzeyde bulunur. Yapılmış olan aşılara antikor yanıtının oluşmadığı (difteri, tetanoz, boğmaca, h.influenza gibi) saptanır. Periferik kanda B lenfosit oranı % 2‘nin altındadır. Maternal IgG nin bulunduğu yenidoğan döneminde B lenfositlerin periferik kanda bulunmayışı ile tanı konabilir. T lenfosit sayı ve işlevleri normal bulunur. T lenfosit fonksiyonunu değerlendirdiğimiz geç aşırı duyarlık deri testi (tüberkülin) sonuçları da normaldir. Hastaların %10-25 kadarında nötropeni saptanır. Nötropeni akut enfeksiyon durumlarında % 90 ve sepsis sırasında ise % 50 oranlarında saptanabilir. Genellikle antibiyotik tedavisi ile düzelme eğilimi gösterir ve nedeni bilinmemektedir (12-16).

Bruton Hastalığı tanısı için ESID (European Society for Immunodeficiencies) kriterleri yayınlanmıştır (18). Buna göre:

1.Kesin Tanı Kriterleri: Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranının %2 nin altında olması, Btk gen mutasyonunun gösterilmesi, nötrofil veya monositlerde Btk mRNA nın yokluğu, monosit ve trombositlerde Btk protein yokluğu (18).

2.Olanaklı Tanı Kriterleri (possible diagnosis): Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranının %2 nin altında olması, ilk 5 yaşta başlayan bakteryel enfeksiyonlar, serum IgG, IgA ve IgM düzeylerinin, yaşa göre normal değerlerin 2 standart sapmasının altında olması, izohemagglütinin yokluğu, aşıya bozuk antikor yanıtı ve hipogammaglobulinemi yapan diğer nedenlerin dışlanması (18).

3.Olası Tanı Kriterleri (probable diagnosis): Erkek hasta, CD19+ B lenfosit oranının %2 nin altında olması, diğer hipogammaglobulinemi nedenlerinin olmaması, ilk 5 yaşta başlayan bakteryel enfeksiyonlar, serum IgG, IgA ve IgM düzeylerinin, yaşa göre normal değerlerin 2 standart sapmasının altında olması, izohemagglütinin yokluğu (18).

Tedavinin temelini sentez edilemeyen immünglobulinleri hastaya dışarıdan vermek oluşturur. Bunun için ülkemizde intravenöz yoldan uygulanan immünglobulin kullanılmaktadır. İmmünglobulin yerine koyma tedavisi ile XLA‘lı hastaların serum IgG düzeyi normal veya normale yakın bir değerde tutulmaya çalışılır. Ancak XLA‘lı hastalarda optimum immünglobulin dozu tam belirlenebilmiş değildir. Yarılanma ömrü 3 hafta olan IgG nin serum düzeyini 500 mg/dl nin üstünde tutmak için, genellikle 400 mg/kg/doz 3 haftada bir immünglobulin uygulaması yapılır. Bununla birlikte serum IgG takibi ile tedavinin bireyselleştirilmesi ve 200 mg/kg/doz 3 hafta bir uygulanması da mümkün olabilir. Böylece enfeksiyon sayısı ve hastaneye yatış oranı belirgin olarak azalır (12,14,16). Ancak bazı hastalarda serum IgG düzeyi 700 mg/dl nin üstünde tutularak bile kronik akciğer hastalığının ve kronik sinüzitin önlenemediği bildirilmiştir (14). Tedavide önemli bir diğer yaklaşım enfeksiyonların acilen tedavi edilmesidir. Kronik sinüzit ve kronik akciğer hastalığı olan olgularda geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi, gerektiğinde topikal steroid, bronkodilatör, postural drenaj ve hatta cerrahi gibi tedavi seçenekleri de uygulanabilir (13,14,16). Ağır enteroviral enfeksiyonlarda serum IgG düzeyini 1000 mg/dlnin üstünde tutacak şekilde yüksek doz intravenöz immünglobulin tedavisi uygulanır (14). XLA‘lı hastalarda denenen kemik iliği nakil tedavileri başarısız olmuş ve periferik kanda B lenfosit gelişimi gerçekleşmemiştir. Gen tedavisi de ümit vaat eden bir tedavi yaklaşımı olarak görünmektedir (12).

Tüm hekimlerin bilmesi gereken önemli nokta, agammaglobulinemi saptanan hastalarda canlı aşıların yapılmaması gerektiğidir. Çünkü canlı aşı sonrası disseminasyon görülebilir. Oral polio aşısı sonrası paralitik polio gelişebilir. Unutmaması gereken bir diğer nokta da, bu hastaların kardeşlerine ve aile bireylerine de canlı aşı yapılmaması gerektiğidir (14).