Intraduktal Papiller Müsinöz Neoplazmlar

Intraduktal papiller musinôz kistik neoplanler (IPMNs) de müsin içeren kistler bulundururlar ve benign, düşük malign potansiyelli veya malign olabilirler. Müsinöz kistik neoplazmlann aksine, IPMNs kadınlardan daha sık olarak erkeklerde izlenirler ve daha sık olarak pankreasın başını tutarlar. IPMNs ana pankreatik kanallardan kayrıaklanır ve müsinöz kistik neoplazmlann sellüler stromasına sahip değildir.

Pankreatik Karsinomu

Pankreatik karsinomu Amerika Birleşik Devletlerinde kanser ölümlerinde akciğer, kolon ve meme kanserinden sonra dördüncü nedenidir. Her ne kadar diğer üç maligniteden daha az sıklıkta izlense de, en yüksek mortalite oranı ile öldürücü kanserler listesinin neredeyse başında yer alır. Yılda hemen hemen 30.000 Amerikalı pankreatik kanser olarak tam alır ve neredeyse tümü bu hastalıktan dolayı kaybedilir; 5 yıllık yaşam oranı düşüktür%5'in altındadır.

Patogenez

Diğer tüm kanserler gibi, pankreatik kanser de temel olarak kanserle ilişkili genlerde kalıtımsal veya kazanılmış olan mutasyonlar nedeniyle oluşan genetik bir hastalıktır. Kolon kanserinde izlenene benzer bir biçimde , pankreatik epitelde tıpkı küçük duktuslar ve duktuluslarda nonneoplastik, noninvaziv lezyonlardan invaziv karsinoma doğru ilerlemenin olması gibi, genetik değişikliklerin ilerleyici bir birikimi vardır.

Öncü lezyonlar "pankreatik intraepitelyal neoplaziler" (Panıns) olarak adlandırılırlar. Malignitenin öncü lezyondan olduksan ile ilişkili bir kanıt infiltrasyon yapan karsinamlasın komşuluğunda bulunmaları ve malignite ile ayrı genetik mutasyon sayısına sahip olmadandır. Dahası, Panıns deki epitelyal hücreler, bu lezyondan, invaziv karsinoma gelişimleri sırasında ek kromozamal anomalilerin birikimine potansiyel olarak yatkın hale getiren, dikkat çekici bir telomer kısalması gösterirler. Pankreatik karsinogenezde moleküler değişiklikler en sık KRA S, p16, SMAD4 ve p53 'ü etkiler.

• KRAS geni pankreatik kanserde en sık değişikliğe uğrayan gendir; olguların %80 ile %90' da nokta mutasyonu ile aktifledir. Bu mutasyonlar KRAS proteinin yapısal olarak aktif olan GTP AZ aktivitesini bozar. Bunun adından, KRAS, FOS ve JUN transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile sonuçlanan çeşitli intrasellüler sinyal ileti yollarını aktifler.

• P16 (CDNK2A) pankreatik kanserde en sık inaktive olan tümör baskılayıcı gendir ve olguların %95'inde işlevini yitirir. P16 proteini hücre siklus kontrolünde kritik bir role sahiptir; inaktivasyonu önemli bir kontrol noktasım ortadan kaldırır.

• SMAD4 tümör süpresör geni pankreatik kanserlerİn %55'de inaktivedir; transforme edici büyüme faktörüf3 reseptörünün sinyal iletiminde önemli roloynayan bir proteinini kodlar. Normal fonksiyonu büyümeyi baskılama ve apoptozisi desteklemektir.

• p53 tümör süpresör genin inaktivasyonu pankreatik kanserlerin %50 ile 70' de görülür. p53 gen ürünü hem hücre siklusu kontrol noktasıdır, hem de apoptozisi yol açar.

Moleküler değişikliklere nelerin neden olduğu bilinmemektedir. Başlıca yaşlı kişilerin hastalığı olup olguların %80'i 60 ile 80 yaş arasındadır. Pankreas karsinomu siyahlarda beyazlardan daha fazladır. En güçlü çevresel etki, riski iki kat arttıran sigara içimidir. Hem kronik pankreatik, hem de diabetes mellitus artmış pankreatik kanser riski ile ilişkilidir. Kronik pankreatit'in pankreas kanserinin nedeni mi. yoksa küçük pankreatik kanserlerin pankreas kanalıru bloke ederek kronik pankreatit oluşturması nedenice pankreatik kanserin bir etkisi mi olduğu tam olarak anlaşılamamıştır, Benzer bir tartışma diabetes mellitusun pankreatik kanser ile ilişkisi konusunda vardır. Çünkü diyabet pankreas kanserinin sonucu olarak oluşabilir. Ailesel pankreatik kanser bildirilmiştir, sayıları gittikçe artan kalıtsal sendromların pankreas kanser riskini arttırdığı günümüzde anlaşılmıştır. Özellikle ailesel pankreatit (PRSS tripsinojen geninde mutasyonlar ile ilişkilidir; yukarıda anlatılmıştır) 50 ile 80 kat daha fazla artmış pankreatik malignite riski taşımaktadır.

Morfoloji

Pankreatik kanserlerin yaklaşık %60'1 bezin baş kısmından, % 1S'i gövde, %5'i de kuyruk kısmından kayrıaklanır; %20'sinde neoplazma tüm organı diffüz olarak tutar. Pankreas karsinomları genellikle sert, yıldızsı, gribeyaz ve sınırları iyi seçilemeyen kitleler şeklindedir (Şekil 179A). Karsinomların büyük bir çoğunluğu, bezler oluşturarak ve müsin salarak bir dereceye kadar normal duktus epitelini taklit eden duktal adenokarsinomlardır. Pankreatik kanserin iki bulgusu karakteristidir: ileri derecede invazivdir (hatta "erken" invaziv pankreatik kanserler yaygın olarak peripankreatik dokuya invazyon yaparlar), ve fibroblastlar, lenfositler ve ekstrasellüler matriksden oluşan nonneoplastik konak cevabına neden olurlar (desmoplastik cevap).

Ortak safra kanalının distali pankreasın başı boyunca seyrettiğinden, pankreas başı kanserlerinin büyük çoğunluğu bu kanalı obstrüksiyona uğratırlar. Bu gibi olguların %50'de biliyer ağacın belirgin distansiyonu vardır ve hastalar tipik olarak sarılık gösterirler. Belirgin bir karşıtlık olarak, pankreasın gövde ve kuyruk karsinomları safra yolunu etkilemezler ve bu yüzden bir zaman sessiz kalırlar. Çok büyük olabilirler ve saptandıklarında büyük ölçüde yayılmış olurlar. Pankreatik kanserler sıklıkla komşu sinirleri sararak retroperitoneal boşluğa yayılırlar ve bazen dalak, adrenaller, kolumna vertebralis, transvers kolon ve mideyi invaze ederler. Peripankreatik, gastrik, mezenterik, omental ve portahepatik lenf nodları sıklıkla tutulur ve metastazlardan dolayı karaciğer genişlemiştir. Uzak metastazlar başlıca akciğerler ve kemiklere olur.

Mikroskobik olarak pankreatik karsinom genellikle tam gelişmemiş tübüler yapılar veya hücre kümeleri oluşturan, agresif ve derin infiltratif büyüme gösteren, farklılaşması orta derecede diferansiyeden, kötü diferansiyele dek değişen adenokarsinomdur. Yoğun stroma fibrozis tümör invazyonunsa eşlik eder. Organın içinde ve organ dışında perinöral invazyona meyil vardır. Lenfatik invazyon da sık olarak izlenir. Pankreatik kanserin daha az izlenen şekilleri şunları içerir: zimogen granülleri ve ekzokrin enzim fonksiyonları ile belirgin asiner hücre farklılaşması gösteren asiner hücreli karsinom; glandüler farklılaşmaya ek olarak yassı epitel hücre farklılaşması gösteren adenoskuamöz karsinom; osteoklast benzeri dev hücreler gösteren indiferansiye adenokarsinom.

Klinik Bulgular

Pankreas karsinamları tipik olarak, yayılımları bazı diğer yapıları etkileyene kadar sessiz olarak kalırlar. Ağrı genellikle ilk bulgudur. Fakat bu aşamada kanserlerin tedavi edilme şansı yoktur. Tıkanma sarılığı pankreas başındaki karsinomlar ile birlikte olabilir, fakat ender olarak, erken dönemde kansere dikkat çekebilir. Kilo kaybı, anoreksi ve genel bir kınklık ile güçsüzlük ilerlemiş hastalığın bulgularıdır. Gezici tromboflebit (Trousseau sendromu) hastaların yaklaşık % 1ü' da olur; tümör ve tümörün nekrotik ürünlerinden salınan trombosit aktive edici faktörler ve prokoagülanların salınmasına bağlanmaktadır.

Pankreatik karsinoun semptom atik seyri acıklı bir biçimde kısa ve ilerleyicidir. Tam âmâda tüm pankreatik karsinomların %20'sinden azı rezeksiyona uygundur. Uzun zamandır pankreatik kanserin erken teşhisini sağlayacak biyokimyasal testler araştırılmaktadır. Gerçekten de pek çok enzimin ve antijenin (ö. karsinoembriojenik antijen ve CA199) serum düzeyleri yükselmiştir, ancak bu antijenler tarama testlerinde kullamlacak ölçüde ne yeterince duyarlı (sensitif) ne de özgüldür (spesifık). Endoskopik ultrasonografi ve BT gibi çeşitli görüntüle teknikleri, tamda ve perkütan iğne biyopsisinin yapılmasında faydalıdır, ancak tarama testi olarak kullanışlı değildir.